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Terry

L'AZT : toxicité, fonctionnement, ...

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.f...t_uids=10961525

Activity of cellular thymidine kinase 1 in PBMC of HIV-1-infected patients: novel therapy marker.

Groschel B, Miller V, Doerr HW, Cinatl J Jr.

Institute of Medical Virology, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Germany. Groeschel@em.uni-frankfurt.de

Cellular cytoplasmatic thymidine kinase 1 (TK1) catalyzes the intracellular phosphorylation of anti-HIV-1 nucleoside analogs zidovudine (AZT) and stavudine (d4T) to the corresponding monophosphate form. In HIV-1-infected patients, treated with combination therapy including one of these compounds for more than 1 year, enzymatic activity of TK1 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) was determined by radioactive assay. TK1 activity in PBMC of HIV-1-infected patients correlated with CD4 cell count (r = 0.4, p<0.05) and HIV-1 RNA copy number (r = 0.4, p<0.05), being lower in patients with decreased CD4 cell count and high viral load. Furthermore,TK1 activity differs between HIV-1-infected individuals treated for more than 6 months (13.5 pmol/mg/h) compared to patients treated for less than 6 months (28.1 pmol/mg/h; p<0.05) with chemotherapeutic agents including thymidine analogs. The results demonstrate that TK1 deficiency in PBMC of HIV-1 infected patients may develop due to continuous treatment with thymidine analogs and correlates with a more progressed stage of disease expressed as diminished CD4 cell count and increased viral load.

PMID: 10961525 [PubMed - indexed for MEDLINE]

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NCBI | NLM | NIH

Department of Health & Human Services

Freedom of Information Act | Disclaimer

Apr 19 2004 06:53:45

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.f...t_uids=15019015

: J Clin Epidemiol. 2004 Jan;57(1):89-97. Related Articles, Links

Disease progression in HIV-infected patients treated with stavudine vs. zidovudine.

Justice AC, Stein DS, Fusco GP, Sherrill BH, Fusco JS, Danehower SC, Becker SL, Hansen NI, Graham NM; CHORUS Program Team.

Yale University, New Haven, CT, USA. AmyJustice@med.va.gov

BACKGROUND AND OBJECTIVES: This prospective, observational study compared disease progression and death in HIV-1 patients treated with stavudine vs. zidovudine in the Collaborations in HIV Outcomes Research/U.S. (CHORUS) cohort. METHODS: Patients with a first occurrence of CD4 count <500 cells/microL (n=3301) were grouped as: no nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) use; other NRTI without stavudine or zidovudine; stavudine with no zidovudine, with or without other NRTIs; and zidovudine with no stavudine, with or without other NRTIs. The risk for death or disease progression was evaluated in unadjusted analyses and using a Cox proportional hazards model, adjusting for: study site, age, gender, race, route of HIV infection, previous AIDS-defining conditions, number of previous antiretroviral regiments, CD4 count, HIV-1 RNA, and treatment variables. Sensitivity analyses were conducted to determine the sensitivity of the results to major modeling assumptions. A landmark analysis was conducted to determine the absolute difference in time to event. RESULTS: During a median follow-up of 2.4 years, there were 57 deaths and 348 AIDS-defining conditions in 405 patients. Stavudine treatment compared with zidovudine resulted in a greater percentage of patients with AIDS-defining events (14.5 vs. 10.9%; P=.013), and an increased risk of disease progression (HR=1.30; 95% CI: 1.01,1.7; P=.04). This result was not sensitive to modeling assumptions. Landmark analysis demonstrated an absolute difference in time to 95% event-free survival of 2.7 months for those with a CD4< or =200 cells/microL and 11 months for those 6 months after model entry. CONCLUSIONS: In unadjusted and adjusted analyses of 3301 HIV-1 infected patients, stavudine containing combination therapy was associated with an increased risk of disease progression or death compared to therapy containing zidovudine. Most of the difference was attributable to new cases of wasting

. 2003 Nov 7;17(16):2345-9. Related Articles, Links

ARRET DE TRAITEMENTS ?

Six-year follow-up of HIV-1-infected adults in a clinical trial of antiretroviral therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine.

Gulick RM, Meibohm A, Havlir D, Eron JJ, Mosley A, Chodakewitz JA, Isaacs R, Gonzalez C, McMahon D, Richman DD, Robertson M, Mellors JW.

Weill Medical College of Cornell University, New York, USA.

OBJECTIVE: To assess virological and immunological responses and toxicity in subjects receiving combination antiretroviral therapy. DESIGN: Six-year follow-up of a single arm of a randomized study of combination antiretroviral therapy. METHODS: HIV-infected, zidovudine-experienced patients originally randomized to receive indinavir, zidovudine, and lamivudine had HIV RNA levels and CD4 cell counts assessed over 6 years. Information was collected by questionnaire from subjects who discontinued the study regimen before 6 years. Both on-study and post-study responses were assessed. RESULTS: Of 33 subjects, 16 (48%) discontinued before 6 years of follow-up. After 6 years, 16 (53%) and 14 (47%) of 30 contributing subjects had HIV RNA levels < 500 and < 50 copies/ml, respectively, and the median increase in CD4 cell count from baseline for 28 contributing subjects was 268 x 10(6) cells/l. Treatment-limiting nephrolithiasis occurred in four subjects. Of the 16 subjects who discontinued the study, 12 had post-study questionnaire data available and seven had HIV RNA < 500 copies/ml on a post-study regimen. In an exploratory analysis combining both on-study and post-study data at approximately 6 years, 26 (79%) and 19 (58%) of 33 had HIV RNA levels < 500 and < 50 copies/ml, respectively, and the median increase in CD4 cell count from baseline was 344 x 106 cells/l. CONCLUSIONS: Antiretroviral therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine suppressed HIV viremia and produced continued CD4 cell increases in a majority of subjects for 6 years. Most subjects who discontinued study medications had HIV RNA levels suppressed on post-study therapy. Though based on a small group, this study demonstrates the durable effects of antiretroviral therapy

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.f...t_uids=14571186

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Tout est bon pour justifier l'injustifiable. C'est du même tonneau que "le jambon fait boire, boire désaltère, donc le jambon désaltère"

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Traduction :

The results demonstrate that TK1 deficiency in PBMC of HIV-1 infected patients may develop due to continuous treatment with thymidine analogs and correlates with a more progressed stage of disease expressed as diminished CD4 cell count and increased viral load.

Le résultat démontre que la deficience en Thymidine KInase ( marqueur cancereux ) chez les personnes seropositives aux VIH1 qui peut se develloper est "peut etre due "( lol!!) aux traitements continuels avec des analogues de la thymidine ( azt=zidovudine=retrovir,trizivir etc...)et correspond à une progression rapide de la maladie et à un taux de cd4 diminué et une augmentation de la charge virale.

Inutile d'en rajouter non !

Je n 'ai pas compris la réponse de Cheminot....

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excuse-moi, Terry, j'essayais de faire de l'humour noir au sujet de cette publication que tu viens justement de traduire.

De très nombreuses publis montrent que l'AZT tue. Mais il faut éviter pour ses protagonistes que la mortalité due soit-disant au Sida entre 86 et 93 soit trop rapidement imputée à l'utilisation de l'AZT. Cela viendra sans doute en son temps...

Modifié par Cheminot

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salut.gifreflechi.gif

Salut à tous,

Au hasard des post il apparait évident que l'AZT n'est pas la solution, et se confirme comme le produit idéal pour éradiquer le $ida puisqu'il supprime également ceux qui en sont victimes.

Cependant, humainement la solution ne nous satisfait pas.

Faut-il pour autant concentrer notre attention sur ce type de constat, qui pour révoltant qu'il apparait, semble irriter nos conscience en les accaparant au lieu de se concentrer sur ce qu'il apparait comme simple et efficace pour aider nos camarades souffrants à sortir de la merde ou ils sont.

Bien à vous

Nowar

1-cingle.gifsalut.gif1-cingle.gif

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Je sais bien que l'azt n'a pas été le seul produit utilisé pour soigner les soit disant malades du sida dans les années 85/93....n'oublions pas l'acharnement therapeutique....plus la vanite de certains professeurs pret à tout essayer pour decrocher la palme......l'azt induisant des oesophagites, par exemple, à l époque on a profité pour tester à fortes doses de nouveaux medicaments qui ont un succes fou aujourd'hui.....je pense en particulier à certains inhibiteurs de pompe à protons nouvelle generation( mopral, pariet..) sans parler du zovirax et tout autres melanges delirants medicamenteux !..et puis bien sur n'oublions pas de citer le bactrim, un des plus vieux des antibiotiques, vendus à un prix miserable et pris de manière continue par les seropos à l'époque; sans parler de tout ces antibiotiques retires du marche depuis...surtout ceux qui etaient composés d un antibio+d'un antifongique dans la meme pillule....disparus aujourd'hui.

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A ce propos, Terry, pourrais-tu me donner ne serait-ce que le nom de ces spécialités disparues. Je voudrais m'intéresser plus particulièrement à leur structure.

Merci.

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Combien l'industrie dépense-t-elle vraiment en recherche et développement ? «Toute la recherche préclinique est faite par des chercheurs institutionnels», estime le Dr Angell. Exemple : l'AZT, premier médicament de lutte contre le sida, a été synthétisé en 1964 par la Michigan Cancer Foundation. Acheté en 1974 par Burrough Wellcome et «oublié», testé en 1983 par le National Cancer Institute et la Duke University comme agent antiviral, il a été vendu par Wellcome à 100 000 dollars par an et par malade comme anti-VIH. «La compagnie n'a jamais participé aux premiers essais cliniques, ni fait les essais de pharmacologie clinique, les tests immunologiques, les études virologiques». Mais elle a bel et bien touché le pactole.

Désormais, l'industrie pilote en direct tous les essais des médicaments : elle paie les experts, elle leur tient la plume, elle censure les mauvaises nouvelles. Exemple : en 1996, une firme de biotechnologie, Immune Response Corporation, charge par contrat le Dr James Kahn (université de Californie, San Francisco) et le Dr Stephen Lagakos (Harvard School of Public Health) de mener un essai multi centrique de son médi cament Remune, censé ralentir la progression du sida, sur 2 500 séropositifs dans 77 hôpitaux. Au bout de trois ans, il était clair que Remune était inefficace. Mais la firme refusa aux deux promoteurs le droit de dire ou d'écrire que leur vaccin était inefficace. Elle réclama même qu'ils incluent les données d'un sous-groupe avec des effets positifs. Ce que refusèrent les chercheurs. Immune Response menaça alors de ne pas donner toutes les données finales à ses contractuels, et voulu avaliser le manuscrit avant publication. Elle porta même plainte contre l'université de Kahn pour dommage industriel ! Le patron d'Immune Response a dit à un journaliste : «J'ai dépensé 30 millions de dollars sur cet essai. J'estime avoir certains droits.» Tous les droits

http://www.lefigaro.fr/sciences/20041103.FIG0360.html

Modifié par Bamboue

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ben oui Bamboue, il faut bien se mettre une fois pour toute dans la tête que au niveau des industriels c'est une logique commerciale qui les fait marcher,il faut arrèter d'être naïf.

Ils ne sont pas là pour sauver l'humanité des ravages des épidémies,mais pour fair un maximum de fric, sur le dos du système et de ceux qui mettent leur confiance dans ce système.

@ +

Jean-Pierre

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Et en plus, le lien sur " Dr. Klaus Köhnlein et David Rasnick " mène à www.sidasante.com

Il y a aussi une pétition à signer par les scientifiques qui doutent que le sida soit causé par le "vih" :

Just 2,422 very serious, concerned, highly educated people from every corner of the globe who sense that an enormous tragedy is unfolding due to the medical establishments unwillingness to face the evidence that the Hiv-Aids theory is a mistake.
HIV/AIDS Rethinkers - Repenseurs du Sida

Traduction:

" De haut niveau scientifique et sérieusement concernés, déjà 2'422 personnes de tous les coins du globe dénoncent une énorme tragédie causée par un établissement médical qui refuse d'admettre que la théorie "vih-sida" est fausse. "

jap.gif Merci pour l'info, Terry. Et merci aussi à ceux qui ont contribué à cet article sur Wikipédia.

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bonjour et merci à Liane pour cette petite traduction d'anglais,

pour moi qui suis toujours pénaliser de ne pas savoir lire l'anglais !!!!

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Bonjour,

On parle beaucoup d'AZT mais ce médicament existe-t-il toujours ? N'a-t-il pas été remplacé par les tri/multithérapies ?

Ou alors est-il commercialisé sous un autre nom ? Il me semble que le principe actif se retrouve dans le Retrovir ou je ne sais plus.

reflechi.gif

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Je crois qu'il est toujours recommandé aux femmes enseintes ayant découvert leur séropositivité à l'occasion, ainsi qu'a leur bébés.

A vérifier.

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Invité cléo

bonjour,

en ce qui conserne l'azt pour les femmes séropositives enceintes, il est effectivement donné au moment de l'accouchement. s'il est donné c'est parce que des autres méthodes essayées pour éviter la transmission au moment de l'accouchement c'est celle ci qui est la plus efficace.

à la vue des commentaires inquiétants, on peut avoir une vision biaisée des avantages/inconvéniants d'un traitement car tout médicament a des effets secondaires possible.

les médicaments sont toxiques mais c'est ce qui leur confèrent leurs efficacités, après c'est une question de dosage pour en tirer le maximum d'avantages tout en minimisant les risques. il faut faire attention aux mots qui dans le langage courant ont une connotation et qui dans le langage scientifique sont objectifs.

peut être que ce que je dis dépasse le cadre de ce sujet qui était au départ sur l'azt.en fait je suis arrivée sur ce site par une page sur l'azt qui m'a plutôt choquée car elle donne bcp d'arguments sans les justifier hormi par un logo (de la tête de mort) qui n'est pas une justification. par exemple je crois qu'il est aussi sur l'eau de javel qui fortement diluée est très bon pour désinfecter si on a pas d'autres produits sous la main et qui à forte concentration provoque les dégats que l'on sait.

je pense qu'il faut se méfier des informations trop réactionnaires sur des pages perso consernant des médicaments car il ne s'agit pas forcément de données scientifique.

claire

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Invité Zaashgot A.

J'aimerai savoir , qui fabrique ces produits ( AZT et cie ) ?

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Certains autres pays produisent de lAZT : cest le cas de lEspagne, du Canada, de la Russie ou du Bénin. LAZT fut inventé en 1964 dans le cadre de la recherche contre le cancer. Au début des années 80, il fut testé contre le VIH et lon découvrit son effet antirétroviral. Le brevet originel sur la molécule AZT était tombé en 1974 : le laboratoire public américain à lorigine de la découverte déposa, en 1985, un brevet sur lutilisation de lAZT contre le VIH. Un brevet dutilisation dune molécule donne à son détenteur un monopole sur la commercialisation de médicaments contenant cette molécule et devant être utilisés dans lindication qui vient dêtre découverte (par exemple lindication VIH, par opposition au cancer). Les pouvoirs publics américains cédèrent au laboratoire britannique Glaxo une licence exclusive mondiale sur le brevet dutilisation de lAZT : dorénavant, dans tous les pays où le brevet était déposé, les médecins devraient utiliser, de manière exclusive, lAZT de Glaxo pour traiter leurs patients séropositifs. _Toutefois, en 1985 un grand nombre de pays ne reconnaissaient pas les brevets, soit sur les produits, soit sur les médicaments, soit sur lutilisation du médicament. Ainsi, le brevet sur lAZT nest pas déposé dans tous les pays : il nexiste alors pas de monopole, et des versions génériques dAZT en usage anti-VIH peuvent être fabriquées ou importées. Dautre part, il reste tout à fait légal, dans les pays où le brevet dutilisation de lAZT existe, de fabriquer tous les ingrédients nécessaires à la formulation de comprimés dAZT aux doses de lindication VIH, et dexporter ces comprimés en kit vers des pays où il ny a pas de brevet sur lAZT, et où lon pourra aisément et en toute légalité reformuler le comprimé final à partir de ses ingrédients. Néanmoins, lAZT reste un vieux médicament du sida, utilisé de nos jours par une faible part des séropositifs (du moins au Nord). En effet, ce sont les antirétroviraux ultérieurs, en particulier ceux de troisième génération (antiprotéases), qui présentent le plus dintérêt pour les malades.

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Invité cléo

bonjour,

pour ceux que ca interesse, j'ai fait qqs recherches dans mes cours et livres de biochimie pour voir quel est le fonctionnement de l'azt.

le sida est un rétrovirus, c'est à dire que son information génétique est portée par de l'ARN.

le génome humain est sous forme de deux brins d'ADN, ce qui est plus résistant.

lorsque le sida infecte une cellule, son information génétique est donc sous forme d'ARN et s'il intégrait comme ca le génome humain, elle le détruirait tout de suite car elle supprime tout ce qui ressemble à de l'ARN dans ces brins.

le virus doit donc se débrouiller pour passer d'ARN à ADN, il utilise pour cela une enzyme appelée transcriptase inverse. c'est là qu'intervient l'azt.

il faut savoir que dans la cellule humaine, l'ADN peut être transcrit en ARN mais l'inverse est impossible.

en gênant la transcriptase inverse, l'azt permet de limiter le passage de l'ARN à l'ADN et donc l'infection de la cellule humaine tout en limitant les risque pour la cellule humaine puisque la transcriptase inverse d'existe pas chez l'humain.

voici maintenant une explication formelle de ce qui ce passe: pour cela il faut s'aider de la chimie

l'enzyme transcriptase inverse "lit" l'ARN et à chaque ribonucléotide (unité de base de l'ARN) positionne un désoxyribonucléotide (unité de base de l'ADN). afin d'obtenir à partir d'une chaîne d'ARN une chaîne d'ADN.

les désoxyribonucléotides sont liés d'un côté au précédent et de l'autre au suivant.

l'azt est en fait une sorte d'unité de base de l'ADN modifiée: au lieu d'être désoxynucléotide, l'AZT et didésoxynucléotide. cela veut dire que sa structure est différente: au niveau d'un de ces carbone, au lieu d'avoir un H lié et aussi un OH, elle est lié à un H et à un autre H.

là où cela prend toute son importance c'est que c'est justement ce OH qui est utilisé pour accrocher le désoxynucléotide suivant. s'il y a que des H alors il n'y aura pas élongation du brin d'ADN qui était en train de ce copier: l'élongation étant bloquée, l'ARN viral n'est donc pas entièrement transcrit en ADN et ne peut donc pas infecter le génome humain.

pour décrire ce phénomène sous la forme d'une image: c'est comme si dans on écrit une phrase avec des lettres piochées dans un sac, si jamais on met des "." dans le sac, alors la phrase aura des chances d'être coupée, et si on augmente le nombre de "." alors les chances de couper la phrase sont multipliées.

j'espère que ces explications sont assez claires, et quelles montrent les interêts que peuvent avoir l'azt.

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